Déficit en alpha-1 antitrypsine

Le déficit en alpha-1 antitrypsine (DAAT) est une maladie génétique héréditaire. Les personnes qui en sont atteintes ont un défaut de la quantité et/ou de la qualité de la protéine AAT dans le sang. Elles risquent alors de développer des lésions pulmonaires et hépatiques de manière plus précoce.

Chaque jour, les poumons sont exposés à des facteurs extérieurs, tels que la fumée de tabac, les polluants, les microbes, etc. Face à ces agressions, les globules blancs, ou leucocytes, sont recrutés en nombre dans les poumons. Ils y libèrent l’élastase neutrophile, une protéine dont le rôle est de détruire les agents pathogènes de l’air inspiré, mais qui peut aussi attaquer la paroi des alvéoles pulmonaires. La protéine A1AT est produite par le foie, puis libérée dans le sang, qui la transporte jusqu’aux poumons. Elle inhibe l’action de l’élastase neutrophile et protège le tissu pulmonaire des lésions réalisées sur la paroi des alvéoles pulmonaires.

S’il n’y a pas d’alpha-1 antitrypsine, ou si elle est présente en trop petites quantités dans les poumons, l'élastase neutrophile peut entraîner des lésions respiratoires chroniques parmi lesquelles l’emphysème. Si l’AAT présente une anomalie structurelle, elle peut s’accumuler dans le foie et provoquer l’apparition de lésions hépatiques comme la cirrhose. Des troubles affectant d’autres organes se produisent plus rarement, parmi lesquels l’inflammation de la graisse sous la peau, appelé panniculite (une trentaine de cas recensés dans la littérature scientifique), ou encore plus exceptionnellement une inflammation des vaisseaux appelée vascularite. ^1-8

Quelle est la prévalence du déficit en AAT ? ^1,5,9,10

En Europe, la prévalence du déficit en alpha-1 antitrypsine serait comprise entre 1 personne sur 1 600 et 1 personne sur 2 000, soit un total d’environ 125 000 individus atteints, dont 74 000 cas sévères. En France, on estime à 10 000 les personnes qui souffrent de la forme sévère de la maladie. Dans le monde, le nombre d’individus touchés par cette maladie avoisinerait les 3,4 millions.

Bien que le DAAT soit considéré comme rare, il fait à l’heure actuelle partie des maladies héréditaires les plus fréquentes, principalement en Europe. Si on le croit rare, c’est qu’il n’est bien souvent ni reconnu, ni diagnostiqué. Aujourd’hui, il faut en moyenne sept ans et demi entre les premiers symptômes et le moment où le diagnostic est posé.  La plupart des personnes atteintes d'un déficit en alpha-1 antitrypsine ignorent ainsi qu’elles pourraient modifier leur mode de vie de façon à réduire le risque de développer une maladie respiratoire. C’est pourquoi l'OMS recommande à toutes les personnes atteintes de maladies chroniques des bronches (BPCO) d'effectuer un test de dépistage du déficit en A1AT. Il ne faut pas non plus hésiter à réaliser ces tests de dépistage chez un patient jeune et fumeur ou non, s’il présente des signes pulmonaires, tels qu’une insuffisance respiratoire.

Comment se transmet le déficit en alpha 1 antitrypsine ? ^1,3

Le déficit en alpha-1 antitrypsine résulte d’une mutation héréditaire du gène appelé SERPINA1 (situé sur le chromosome 14), qui contrôle la production et la libération de la protéine alpha-1 antitrypsine. Il s’agit d’une maladie dite récessive, car deux copies (allèles) anormales du gène sont nécessaires pour la provoquer. Les personnes dont seule une copie du gène SERPINA1 est anormale sont dites “conductrices” ou “porteuses asymptomatiques” : elles peuvent transmettre ce gène anormal à leurs descendants mais n’expriment pas les symptômes de la maladie. Les enfants de deux porteurs peuvent hériter de deux gènes normaux, ou alors d’un gène normal et d’un gène anormal et devenir eux-mêmes porteurs, ou encore de deux gènes anormaux et dans ce cas, être atteints d’un déficit en AAT. Pour en savoir davantage sur la transmission de cette pathologie, rendez-vous sur la page DAAT : une maladie génétique.

Quels sont les symptômes du DAAT ? ^1,2

De nombreuses personnes atteintes d’un déficit en alpha-1 antitrypsine ne présentent pas de symptômes. Chez l’adulte, le déficit en AAT peut entraîner des signes semblables à ceux de la BPCO ou de l’asthme. Il apparaît une difficulté à respirer, une respiration sifflante, une toux chronique avec expectorations (l’expulsion de sécrétions par la bouche), voire une dilatation des bronches appelée bronchectasie. Leur gravité varie également en fonction de l’exposition à des irritants pulmonaires, tels que la fumée de tabac ou la pollution.  Si un sujet ayant un déficit en alpha-1 antitrypsine est fumeur, les deux phénomènes s’additionnent et une insuffisance respiratoire apparaît chez l’adulte jeune.

On estime qu’environ 10 à 20 % des personnes atteintes d’un DAAT présentent des symptômes hépatiques tels qu’un gonflement exagéré du foie appelé hépatomégalie ou une cirrhose dans la petite enfance. Dans leur première semaine de vie, les nouveau-nés souffrant de DAAT peuvent présenter d’un ictère cholestatique. Ce trouble entraîne une coloration jaunâtre de la peau et du blanc de l’œil due à une diminution de la sécrétion de bile. Il se résout habituellement à l’âge de 2 à 4 mois. Même en l’absence de problèmes hépatiques pendant la petite enfance, environ 10 % des adultes atteints d’un DAAT développent une cirrhose, qui peut conduire à un adénocarcinome hépatique (cancer du foie). 

Plus rarement le déficit en alpha-1 antitrypsine peut se manifester par une panniculite, une affection inflammatoire des tissus adipeux sous-cutanés. Les personnes atteintes présentent des bosses douloureuses et sensibles ou des taches décolorées sur le bas-ventre, les fesses et les cuisses. De manière exceptionnelle, le DAAT peut également provoquer une vascularite, une inflammation des vaisseaux. Les patients peuvent alors manifester fatigue, sinusite, asthme et troubles gastro-intestinaux.

Comment est diagnostiqué le déficit en alpha-1 antitrypsine ? ^1,2,3

Un déficit en AAT est soupçonné devant les cas suivants :

• Les nourrissons qui présentent des symptômes typiques de la maladie, tel qu’un ictère ou une augmentation du volume du foie
• Les personnes ayant des antécédents familiaux de DAAT, d’emphysème ou de cirrhose inexpliquée
• Les fumeurs, ou non fumeurs, qui développent un emphysème avant 45 ans
• Les personnes non fumeuses, sans exposition professionnelle, développant un emphysème quel que soit l’âge
• Les personnes qui développent une cirrhose inexpliquée ou une panniculite

En cas de suspicion d’un DAAT, le médecin prescrit des analyses sanguines permettant de mesurer la concentration en AAT dans le sang mais aussi le niveau d’efficacité de la protéine. Si les patients présentent un taux en protéine AAT inférieur à 50 mg/dL si que cette dernière n’est pas efficace contre l’élastase neutrophile, une analyse génétique est réalisée pour déterminer la forme spécifique du déficit.

Le DAAT étant un trouble génétique et héréditaire, les membres de la famille des personnes atteintes sont vraisemblablement eux aussi porteurs ou atteints et doivent donc être prévenus et testés. 

L'arrêt du tabac chez les fumeurs présentant un déficit en A1AT est indispensable et peut prolonger la vie de plusieurs années. Il est également important d’éviter le tabagisme passif et les polluants environnementaux. Les infections pulmonaires qui se développent doivent être rapidement traitées. Les vaccinations contre la grippe ou les pneumocoques sont d’ailleurs recommandées pour une protection contre les infections pouvant compliquer la maladie. Les bronchodilatateurs – des médicaments qui luttent contre la contraction anormale des muscles de la paroi des bronches –, les corticoïdes voire l’oxygénothérapie peuvent aider à faciliter la respiration chez les patients atteints d’un emphysème.

Une thérapie de substitution est également possible. Elle consiste à administrer une dose hebdomadaire d’alpha-1 antitrypsine par voie intraveineuse afin de remplacer la protéine déficiente. Le traitement permet ainsi de protéger les alvéoles pulmonaires contre une destruction ultérieure. L’AAT administrée est issue de dons de plasma qui sont testés, mis en quarantaine, qualifiés puis sécurisés, afin d’éviter les troubles transmissibles par le sang.

Dans le cas d’une atteinte sévère, une transplantation pulmonaire peut être envisagée chez les personnes atteintes d’un DAAT âgées de moins de 60 ans. Une autre intervention – la réduction du volume pulmonaire – peut atténuer les symptômes des patients en attente d’une transplantation.

D’autre part, des prises en charge non médicamenteuses sont également à envisager : on parle alors de « réhabilitation pulmonaire ». Ces mesures visent à redonner au patient le contrôle sur sa maladie et sur sa vie. Cela peut passer par un accompagnement psychologique, des exercices physiques, de la physiothérapie, ou encore un accompagnement avec des conseils nutritionnels. Pour en savoir plus sur ce type de prise en charge, vous pouvez vous rendre sur la page dédiée du site DAAT&Vous.

Comment sont traitées les lésions hépatiques ?

Le traitement de l’atteinte hépatique vise à soulager les symptômes qu’elle entraîne. En cas d’atteinte hépatique grave, une transplantation hépatique peut être pratiquée. Le foie transplanté ne devrait pas subir d’atteinte, car la protéine AAT qu’il produit est normale et ne s’accumule donc pas dans ce dernier. À noter que la prise d’alpha-1 antitrypsine ne permet pas de traiter ni de prévenir les lésions hépatiques. Celles-ci sont en effet causées par la production d’une protéine anormale et non par un déficit en AAT. 

Comment se soigne la panniculite ?

Aucun traitement contre la panniculite n’est, à ce jour, efficace à 100 %. En effet, les diverses thérapies testées – les corticoïdes, les antibiotiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les médicaments antipaludiques ou encore certains antibiotiques –, ne sont pas d’une efficacité suffisante pour justifier d’une AMM. Pour l’heure, le moyen le plus efficace de soigner une panniculite liée à un DAAT est de traiter sa cause. 

Comment se soigne la vascularite ?

Le traitement de la vascularite dépend de la sévérité de l’atteinte. Il comprend des corticoïdes et/ou des médicaments immunosuppresseurs, parfois des antibiotiques, des échanges plasmatiques ou des biothérapies. Un traitement d’entretien est généralement proposé en cas de récidives.

CSL Behring s’engage auprès des patients atteints du déficit en alpha-1 antitrypsine

Si en France 10 000 personnes souffriraient d’un déficit sévère en AAT, leurs sphères familiale, amicale, scolaire et professionnelle seraient également impactées. En effet, ce trouble héréditaire rare s’accompagne de nombreux défis, tant pour les patients que pour leur entourage. Au-delà de la recherche de nouveaux dispositifs de prise en charge, CSL Behring considère donc l’accompagnement des patients et de leur entourage comme partie intégrante de ses responsabilités. 

Afin d’améliorer leur quotidien, l’entreprise de biotechnologies a développé une plateforme d’information en libre accès : DAAT&Vous. Vous y trouverez notamment des supports explicatifs pour mieux appréhender la maladie et un espace dédié aux professionnels de santé. Et parce que les manifestations pulmonaires et/ou hépatiques du déficit en alpha-1 antitrypsine sont largement influencées par des facteurs environnementaux, notre site vous propose également des mesures simples pour vivre avec un DAAT au quotidien. Ces conseils vous permettront de prévenir l'apparition de pathologies ou de ralentir leur évolution. 
Pour contribuer à une meilleure prise en charge des patients atteints de maladies rares, le laboratoire s’emploie également à soutenir des associations de patients – telle que l'association ADAAT Alpha1-France. 

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Références :

1. S. Denden et al. Mise au point: déficit en alpha 1 antitrypsine. HAL open science. Octobre 2011. Consultée le 06/12/2023 sur https://confremo.hal.science/hal-00634741/document

2. Robert A. Wise. Déficit en alpha-1 antitrypsine. Le manuel MSD, version grand public. Consultée le 06/12/2023 sur 
https://www.merckmanuals.com/fr-ca/accueil/troubles-pulmonaires-et-des-voies-a%C3%A9riennes/bronchopneumopathie-chronique-obstructive-bpco/d%C3%A9ficit-en-alpha-1-antitrypsine

3. Site de l’Association pulmonaire du Québec. Rubrique : Santé pulmonaires > Maladies. Page : Déficit en alpha1 antitrypsine. Consultée le 06/12/2023 sur https://poumonquebec.ca/maladies/deficit-en-alpha-1-antitrypsine/

4. Romain Lazor. Emphysème par déficit en alpha-1 antitrypsine. Série du magazine vivO2 sur les maladies orphelines pulmonaires.

5. Un défaut génétique qui affecte les poumons : le déficit en alpha-1-antitrypsine. Brochure de la Ligue Pulmonaire Suisse. Consultée le 06/12/2023 sur https://lungenliga.rokka.io/dynamic/noop/e0f9927d04c3fc660dbf3e8a9c79c13d4cc29091/feuille-d-information-alpha-1-antitrypsine.pdf

6. Site de l’Alpha-1 Foundation. Rubrique : newly diagnosed. Page : Lung Disease.  Consultée le 06/12/2023 sur 
https://www.alpha1.org/newly-diagnosed/learning-about-alpha-1/lung-disease/

7. Site de l’Académie Nationale de médecine. Consultée le 06/12/2023 sur http://www.academie-medecine.fr/le-deficit-en-alpha-1-antitrypsine-place-au-sein-des-etats-pathologiques-cutanes/

8. Fiche de la Vasculitis foundation. Consultée le 06/12/2023 sur https://www.datocms-assets.com/6375/1542298824-plaquette-generale.pdf 

9. FJ. Serres. Prevalence of α1-antitrypsin deficiency alleles PI*S and PI*Z worldwide and effective screening for each of the five phenotypic classes PI*MS, PI*MZ, PI*SS, PI*SZ, and PI*ZZ: a comprehensive review.Consultée le 06/12/2023 sur Ther Adv Respir Dis. 2012. DOI: 10.1177/1753465812457113

10. Frederick J. de Serres. Worldwide Racial and Ethnic Distribution of alpha-1-Antitrypsin Deficiency. Summary of an Analysis of Published Genetic Epidemiologic Surveys. Chest 2002, 122 [5] 1818-29

11. Site de l’Alpha-1 Foundation. Rubrique : newly diagnosed. Page : Panniculitis.  Consultée le 06/12/2023 sur 
https://www.alpha1.org/newly-diagnosed/learning-about-alpha-1/panniculitis/

12. P. Delanaye Y., Bataille J.-M., Krzesinski. Quel traitement pour les vascularites ANCA-positives ? Rev Med suisse 2004 ; volume o. 23979 d